Эволюция коронавируса: что такое летальный мутагенез
По мере размножения вирус накапливает мутации. Следовательно, можно было бы бороться с ним, ускоряя эти мутации и заставляя вирус «мутировать до смерти» в процессе, который ученые называют «смертельным мутагенезом»?
Одна из тактик SARS-CoV-2 для победы над иммунной системой – быстрое воспроизведение, но есть и ахиллесова пята. Более 36 миллионов инфицированных людей, более миллиона погибших.
На сегодняшний день ни одно лечение не было полностью эффективным против SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19. И некоторые ученые задаются вопросом, можно ли использовать другую стратегию: использовать против него то же оружие, что и вирус.
Одна из тактик SARS-CoV-2 для победы над иммунной системой – быстрое размножение, но есть еще и ахиллесова пята.
Лекарства, вызывающие летальный мутагенез, уже были протестированы против других вирусов. Большой вопрос в том, может ли этот же механизм быть эффективным против нового коронавируса.
РНК-вирусы и их способность мутировать
Вирус Covid-19 представляет собой РНК (РНК) вирус.
Это означает, что генетический материал внутри РНК или рибонуклеиновая кислотаа не ДНК. РНК-вирусы, такие как грипп, Эбола или covid-19 среди других, в основном состоят из сообщения, написанного на РНК, окруженной белками.
Это сообщение написано четырьмя буквами: «a», «g», «c», «u». Каждый из них представляет собой химическое соединение или нуклеотид, и порядок этих соединений, как и порядок букв в слове, определяет, какое сообщение передается.
В случае вируса порядок букв содержит инструкции для вируса по репликации или копированию самого себя.
А реплицируясь, вирусы генерируют мутации или ошибки в последовательности букв.
«РНК-вирусы с меньшими геномами могут переносить более высокие скорости мутаций (количество мутаций по отношению к общему количеству нуклеотидов). Это примерно 1 мутация на 10 000 нуклеотидов, что в мире биологии очень много ».
«Большие ДНК-вирусы имеют гораздо более низкую частоту мутаций (от 100 до 10 000 раз ниже). Поскольку их геномы настолько велики, они не могут переносить 1 мутацию на каждые 10 000 нуклеотидов. В одном геноме накапливается множество случайных мутаций, которые могут деактивировать некоторые жизненно важные функции вируса. Следовательно, ДНК-вирусы менее изменчивы ».
«РНК-вирусы также имеют полимераза (ферменты, копирующие генетический материал), которые мутируют больше, чем ДНК-вирусы. И у них нет механизмов исправления ошибок ».
«Поскольку популяции вирусов обычно очень велики, состоят из миллиардов частиц, каждая из которых имеет собственный геном, немного отличающийся от других, способ визуализировать это – назвать это« облаком мутантов ».
Облака мутантов палка о двух концах
Облака мутантов постоянно пытаются адаптироваться к окружающей среде и процветать. Для вируса мутация – это «стратегия риска и пользы».
«Мы должны думать, что РНК-вирусы, будучи такими маленькими,« менее сложны », чем более крупные ДНК-вирусы. Их аккумулятор генетической информации сокращен, и поэтому, чтобы избежать иммунной системы, адаптироваться к окружающей среде, они обладают способностью меняться очень и очень быстро ».
Но изменение сопряжено с риском. «Мутации, как правило, нехорошие, поскольку они влияют на передачу генетической информации потомству». Быстро мутируя, РНК-вирусы опасно близки к максимальному количеству мутаций, которое они могут переносить.
Они приблизительно соответствуют так называемому порогу ошибки: максимальной скорости мутаций, которую может накапливать данный организм. «Это как если бы РНК-вирусы шагали по краю обрыва, потому что они очень рискуют», – добавил ученый.
«Итак, что мы пытаемся сделать со смертельным мутагенезом, так это дать им небольшой толчок, которого им не хватает».
Что такое летальный мутагенез
При каждой инфекции образуются миллиарды инфекционных частиц. «Возможно, в нормальной популяции 50% этих вирусов нежизнеспособны. Идея летального мутагенеза заключается в том, что если мы мутируем вирус в 10 раз больше, вместо 50% для 99,9% населения, это не будет устойчивым ».
«Жизнеспособность» вируса означает, что он может продолжать передавать свою генетическую информацию и продолжать инфицировать. «Представьте себе предложение:« Дом синий. И есть мутация: «дом в синем».
Сообщение все еще передается, но если мы уже произвольно меняем шесть или семь букв, предложение теряет смысл. Это концепция летального мутагенеза.
«Смертельный мутагенез означает, что избыток мутаций вызывает столько изменений в белках, синтезируемых вирусом, что они не работают должным образом».
“Это как если бы вы писали на компьютере, и из десяти букв, которые вы пишете, одна неправильная (компьютер помещает любую букву, кроме той, которую вы набрали), и вам нужно воспроизвести этот текст несколько раз с тем же ритмом буквы, в конце вы увидите непонятный текст ».
«Вот что происходит с вирусом, и в результате невозможно заразиться».
Лекарства, обманывающие вирусы
За последнее десятилетие были разработаны лекарства, которые увеличивают количество ошибок в вирусах при их репликации, но не ошибок в клетках-хозяевах.
Одним из таких препаратов является Фавипиравир. У препарата есть несколько механизмов действия, и один из них – смертельный мутагенез, который вызывает лекарство, «обманывая» вирус, заставляя его совершать больше ошибок.
«Можно сказать, что Фавипиравир – это закамуфлированное письмо. Вирус распознает это как букву и встраивает ее, и как только она вставляется, когда он копирует ее снова, он не знает, является ли это буквой a или g ».
«Допустим, это беспорядочное письмо, оно имеет характеристики двух букв, гибридное письмо, которое вводит в заблуждение вирус». Существует множество исследований влияния фавипиравира на РНК-вирусы.
В Японии, среди других стран, Favipiravir (как Avigan) лицензирован для лечения определенных штаммов гриппа у людей. Также были проведены исследования вируса Эбола на людях.
«Эти исследования показывают, что фавипиравир имеет положительный эффект, когда лечение начинается на ранних стадиях заболевания».
В настоящее время проведено более 30 клинических исследований влияния фавипиравира на пациентов с COVID-19.
Предварительное исследование, проведенное в Китае в марте, показало, что пациенты с COVID-19, получавшие фавипиравир, избавились от вируса за 4 дня вместо 11 дней с другими противовирусными препаратами.
Но фавипиравир давали только 35 пациентам, и китайские исследователи отмечают, что это не было двойным слепым рандомизированным исследованием. («Двойной слепой» означает, что и исследователи, и пациенты не знают, какое лечение назначено, а «рандомизированный» означает, что участники рандомизированы. Оба условия гарантируют, что на исследование не повлияет эффект плацебо или предвзятость наблюдателя).
Из этих исследований на людях неясно, был ли положительный эффект вызван летальным мутагенезом или другим механизмом действия препарата.
